脱脱幼养于伯颜家，从浦江吴直方学。元朝元统二年（1334年），脱脱任同知宣政院事，迁中政使、同知枢密院事、御史大夫、中书右丞相。当时伯颜为中书右丞相，权倾朝野，向为元顺帝所忌，脱脱恐受其累，与顺帝密谋逼退伯颜。至正一年（1341年）脱脱为相，大改伯颜旧政，复科举取士。至正三年（即1343年），脱脱主编《辽史》、《宋史》、《金史》，任都总裁官。至正四年（即1344年），脱脱因病辞职，到至正九年（即1349年）复出为相，发行新钞票“至正交钞”，并派贾鲁治理黄河，成绩斐然卓著，赢得水患灾民的民心，上赐号答剌罕（意谓：自在），被赞誉为“贤相”。至正十二年（1352年）九月，脱脱亲率大军镇压镇压徐州芝麻李红巾军起义，执意屠城，军事成就卓著，功封太师。至正十四年（1354年），脱脱被派往讨伐高邮（今属江苏）张士诚起义军，正酣战即将攻陷士诚之际，为朝中弹劾，功亏一篑。事因皇太子不满“未授册宝之礼”，而支持康里人哈麻弹劾脱脱，致使脱脱于至正十五年（1355年），革职流放云南，后被中书平章政事哈麻假传元顺帝诏令自尽。至正二十二年（1362年），昭雪复官。脱脱的死使得他殚精竭虑修补元王朝统治的堤坝付诸东流，也成为元王朝走向崩溃灭亡的转折点。